A PHYSIOLOGICALLY BASED PHARMACOKINETIC MODELLING FRAMEWORK TO SUPPORT INHALED DRUG DEVELOPMENT FROM THE EARLY TO THE LATE STAGES

Drug research and development is a long, complicated and expensive process with the aim of bringing safe and effective new treatments to patients as faster as possible. Pharmaceutical companies are making efforts to optimize this process, predicting in advance compounds with high probability of failure and making the development of the most promising candidate drugs faster and more effective. In order to address this issue, they are continuously increasing the use of modelling and simulation along the entire drug development process, this strategy has been defined as model informed drug discovery and development (MI3D). In this context, this PhD work deals with the application of mathematical modelling approaches to support the study of the pharmacokinetics i.e., the study of absorption, distribution, metabolism, and excretion, of locally acting inhaled drugs during their development. Drug delivery by inhalation has been a well-established practice over the years and remain an interesting route of delivery for local treatment since it allows to obtain high concentrations in the target tissue, the lung, rapidity of action and to reduce the systemic exposure, generally associated with undesired effects. The study of the PK of inhaled drugs presents a greater number of challenges compared to other popular routes of administration such as intravenous and oral. Its goal is to understand the relationship between the delivered dose, the drug concentration at the sites of action and that in an easily accessible fluid such as blood. Unfortunately, measuring the pulmonary exposure is technically challenging since lung tissue is not easily accessible, even if it is important to understand the pharmacokinetics and how it influences the pharmacodynamics (PD) (i.e. the quantitative relationship between the drug concentration and the pharmacological response). Among the existing modelling approaches, one has a great potential for being applied along the whole development process of inhaled drugs: Physiologically Based Pharmacokinetic (PBPK) modelling. In PBPK models, the living organism is described as a set of compartments corresponding to organs and tissues connected by the blood circulation in which time course of the drug concentration is described as series of mass balance equations. This means that PBPK models can be used to describe and predict the inhaled drug concentration in the hardly accessible lung tissue. Furthermore, their structure allows to integrate several drug-specific and physiological information as they become available during the drug development. The aim of this PhD work is to build and evaluate a PBPK modelling framework, that can be applied from the early stages of drug development, to predict in vivo lung and plasma disposition of orally inhaled compounds, in rats and in man, from the in vitro and in silico information routinely collected at the beginning of the development process.

Il processo di ricerca e sviluppo di un farmaco è estremamente lungo e complesso ed ha come obiettivo di fornire delle terapie sicure ed efficaci ai pazienti nel più breve tempo possibile. Lindustria farmaceutica è alla continua ricerca di strategie per ottimizzare tale processo, cercando di predire con anticipo quali composti hanno la maggiore probabilità di fallire e di consentire ai candidati più promettenti di proseguire nello sviluppo in modo veloce ed efficiente. A tale scopo, le aziende, stanno sempre più frequentemente adottando luso di modelli matematici lungo lintero processo di sviluppo, questa strategia è stata definita dalla comunità scientifica come Model Informed Drug Disvovery and Development (MI3D). Questo lavoro, svolto durante il Dottorato di Ricerca, si colloca nel contesto del MI3D per supportare lo studio della farmacocinetica dei composti somministrati per inalazione con azione locale, durante tutto il processo del loro sviluppo. Per farmacocinetica si intende lo studio dellassorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione. Luso della via inalatoria è ormai ben consolidato ed ha numerosi vantaggi nel trattamento locale delle patologie dellapparato respiratorio, infatti, consente di ottenere alte concentrazioni nel tessuto target, rapidità di azione e di ridurre lesposizione sistemica associata ad effetti indesiderati. Lo studio della farmacocinetica dei composti somministrati per inalazione è più complesso rispetto alle vie di somministrazione più comunemente usate quali quella orale o intravenosa. Il suo obiettivo è determinare la relazione tra la dose somministrata, la concentrazione del farmaco nel tessuto polmonare e quella in un fluido facilmente accessibile quale il sangue, che viene generalmente campionato in tali studi. Sfortunatamente, la misurazione dellesposizione polmonare è difficilmente realizzabile, ma particolarmente importante per studiare la farmacocinetica e come questa influenza la farmacodinamica, ovvero la relazione quantitativa tra la concentrazione del farmaco e la risposta farmacologica. Tra gli approcci di modellistica possibili, uno in particolare ha le caratteristiche per poter essere applicato durante tutte le fasi di sviluppo dei farmaci inalatori, quello basato sulla fisiologia, chiamato Physiologically Based Pharmacokinetic (PBPK) modelling. In esso, lorganismo è descritto come una serie di compartimenti che corrispondono ad organi e tessuti, connessi dalla circolazione sanguigna e landamento nel tempo della concentrazione del farmaco in ciascuno di essi è descritto attraverso bilanci di massa. Questo significa che possono essere utilizzati per descrivere e predire la concentrazione nel polmone, che è allatto pratico difficilmente monitorabile. Inoltre, la loro struttura consente di integrare diverse informazioni composto-specifiche e fisiologiche man mano che queste diventano disponibili. Lo scopo di questo lavoro è lo sviluppo di un framework basato su modelli PBPK per predire la farmacocinetica in vivo dei composti somministrati per inalazione, nel ratto e nelluomo, che possa essere applicato sin dalle prime fasi di sviluppo, sfruttando le informazioni in silico e in vitro che vengono tipicamente ottenute negli stadi iniziali di ricerca per la loro caratterizzazione.