Identification of beta-amyloid fibrillogenesis modulators as pharmacological tools Alzheimer's: an integrated approach.

The aggregation and fibrillogenesis of amyloid-beta (Aß) peptides, in particular of the most amyloidogenic one Aß42, play a key role in the onset and progression of Alzheimer’s disease (AD). Aß soluble oligomers may represent important therapeutic targets since they are more toxic than mature amyloid fibrils. The high aggregation tendency of Aß peptides and the non covalent transient nature of aggregates makes it difficult to assess which particular oligomeric population represents the main neurotoxic mediator in AD. An analytical platform has been developed for the preparation, analytical separation, isolation and characterization of as many oligomeric populations as possible and in order to standardize the aggregation process in vitro. The ultimate goal was to select and identify potential Aß fibrillogenesis modulators and to evaluate their effect on kinetics of fibril and oligomer formation. An endogenous peptide (LL-37) and a newly synthesized curcumin-based analogous (Cur6) demonstrated an inhibitory activity in the toxic oligomer and amyloid fibrils formation.

L’aggregazione e la fibrillogenesi dei peptidi beta-amiloidi (Aß) ed in particolare di Aß42 (il peptide più amiloidogenico) sono tra le principali cause della malattia di Alzheimer. Gli oligomeri solubili dei peptidi Aß, più tossici delle fibrille amiloidi, rappresentano importanti target farmaceutici. La loro elevata tendenza all’aggregazione e la natura transiente e non covalente degli aggregati rendono difficile la caratterizzazione delle specie maggiormente neurotossiche. È stata messa a punto una piattaforma analitica per preparare, separare e caratterizzare diversi oligomeri di Aß42 in modo da standardizzare in vitro il processo di aggregazione. Con questa strategia, sono stati individuati due promettenti modulatori della fibrillogenesi di Aß42. Un peptide endogeno (LL37) e un analogo strutturale della curcumina (Cur6) risultano essere inibitori sia della formazione degli oligomeri tossici sia delle fibrille amiloidi.