Strategies for the selective targeting of specific G-quadruplex structures

Un numero crescente di evidenze indica che gli acidi nucleici capaci di ripiegarsi a G-quadruplex regolano vari e rilevanti processi biologici. Tuttavia, non sono ad ora disponibili leganti selettivi per specifici G4, data la loro elevata somiglianza strutturale. Nonostante ciò, tali strumenti sono necessari per poter meglio comprendere il ruolo biologico dei G-quadruplex e ai fini di valutarne le potenzialità come bersagli terapeutici. Per colmare tale lacuna, in questa tesi proponiamo tre strategie, l’ottimizzazione strutturale dei leganti, la riduzione delle interazioni aspecifiche, il riconoscimento di sequenze vicine al G4 stesso, in un crescendo di specificità.

Mounting evidence suggests that nucleic acids able to fold into G-quadruplex structures play pivotal roles in the regulation of various and relevant biological processes. However, ligands that are selective for specific G4 structures are currently lacking. This is due to the high structural similarity of G4s, making specific targeting extremely challenging. Despite this, there is an urgent need of such tools as a mean to better understand G4 biological activity and to investigate their potential as therapeutic targets. In order to bridge this gap, three strategies are proposed in this work, that is the structural optimization of pre-existing ligands, the reduction of non-specific interactions, the recognition of sequences proximal to the G4 of interest, in a crescendo of specificity.