E’stato recentemente scoperto che l’effetto degli ormoni tiroidei (OT) sul metabolismo non dipende solo dalla loro diretta azione tissutale, ma anche da quella che esercitano a livello del sistema nervoso centrale. In questa sede attivano circuiti ipotalamici che mettono in moto vie di segnale dirette agli stessi organi bersaglio periferici. Le due modalità di azione – periferica e centrale – si integrano dando origine a un complesso meccanismo il cui funzionamento non è ancora stato del tutto chiarito. Fino ad ora la maggior parte dei dati riguardanti gli effetti centrali degli OT è stata ottenuta in modelli animali che prevedono la somministrazione degli OT direttamente a livello ipotalamico, lasciando aperta la domanda su quale sia il contributo relativo di ciascuna della due componenti (centrale vs periferica) nella più fisiologica condizione di secrezione (o somministrazione) degli OT, quella periferica. In questo studio abbiamo usato due differenti modelli murini di ipertiroidismo indotto per via periferica (i.e. somministrazione di T4 o T3 per via orale) per valutare e comparare i livelli sierici e ipotalamici di OT e correlarli ai corrispettivi effetti metabolici. Il trattamento con OT ha indotto modifiche nel comportamento alimentare, crescita, temperatura corporea. Si sono osservati inoltre cambiamenti nella morfologia e attività metabolica del tessuto adiposo bruno (brown adipose tissue, BAT), “browning” del tessuto adiposo bianco (white adipose tissue, WAT), e metabolismo lipidico nel fegato. Questi effetti hanno portato a un generale aumento della capacità disaccoppiante, e a un cambio delle modalità di utilizzo dei lipidi, con deposizione nel fegato e nel BAT a scopo di supporto energetico, piuttosto che di accumulo nel WAT. A livello centrale ipotalamico entrambi i trattamenti hanno portato a cambiamenti significativi dei livelli di OT (non sempre corrispondenti ai cambiamenti a livello sierico), e il trattamento con T3 ha indotto un’inibizione della cascata dell'AMPK, a supporto del fatto che la componente centrale abbia un ruolo negli effetti metabolici osservati. Questi dati e le successive linee di studio possono contribuire all’attuale dibattito clinico riguardante le modalità di terapia ormonale sostitutiva (T4, T3, o combinazione) in diverse tipologie di pazienti affetti da ipotiroidismo.

It has recently been discovered that thyroid hormones (TH) - 3,3’,5,5’ tetraiodothyroxyne or T4) and triiodothyronine (3,5,3-L-triiodothyronine, or T3) - action on body metabolism is not only mediated by direct tissue effects, but also by their action on the central nervous system (CNS), leading to hypothalamic-driven outputs to the peripheral targets, and those effects are integrated in a complex machinery which overall functioning remains to be clarified. As the majority of the central effects have been studied in models of direct hypothalamic TH treatment, one of the most challenging issues is the estimation of the relative contribution of the central vs peripheral component in the more physiologic conditions of peripherally TH release (or administration). In this study we used two different models of peripherally induced hyperthyroidism (i.e. T4 and T3 oral administration) to assess and compare the serum and hypothalamic TH homeostasis and relate them to the observed metabolic effects. TH treatment affected feeding behaviour, overall growth, core body temperature, body composition, brown adipose tissue (BAT) morphology and metabolic activity, white adipose tissue (WAT) browning, and liver lipid metabolism, resulting in an increased overall uncoupling capacity and a shift of the lipid metabolism from WAT accumulation to BAT fueling and liver deposition. In the hypothalamus, both treatment protocols induced significant changes in TH concentrations (not always reflecting the correspondent serum ones), and T3 treatment induced a downregulation of the hypothalamic AMP-activated protein kinase (AMPK) pathway, this supporting the existence of a central contribution to the observed metabolic effects. These results may be relevant to the ongoing discussion in the clinical setting on thyroid hormone replacement therapy with T4, T3 or both combined in.

UNCOVERING THE MECHANISMS BY WHICH ORAL THYROID HORMONES INFLUENCE ENERGY BALANCE

CAPELLI, VALENTINA
2021-07-06

Abstract

E’stato recentemente scoperto che l’effetto degli ormoni tiroidei (OT) sul metabolismo non dipende solo dalla loro diretta azione tissutale, ma anche da quella che esercitano a livello del sistema nervoso centrale. In questa sede attivano circuiti ipotalamici che mettono in moto vie di segnale dirette agli stessi organi bersaglio periferici. Le due modalità di azione – periferica e centrale – si integrano dando origine a un complesso meccanismo il cui funzionamento non è ancora stato del tutto chiarito. Fino ad ora la maggior parte dei dati riguardanti gli effetti centrali degli OT è stata ottenuta in modelli animali che prevedono la somministrazione degli OT direttamente a livello ipotalamico, lasciando aperta la domanda su quale sia il contributo relativo di ciascuna della due componenti (centrale vs periferica) nella più fisiologica condizione di secrezione (o somministrazione) degli OT, quella periferica. In questo studio abbiamo usato due differenti modelli murini di ipertiroidismo indotto per via periferica (i.e. somministrazione di T4 o T3 per via orale) per valutare e comparare i livelli sierici e ipotalamici di OT e correlarli ai corrispettivi effetti metabolici. Il trattamento con OT ha indotto modifiche nel comportamento alimentare, crescita, temperatura corporea. Si sono osservati inoltre cambiamenti nella morfologia e attività metabolica del tessuto adiposo bruno (brown adipose tissue, BAT), “browning” del tessuto adiposo bianco (white adipose tissue, WAT), e metabolismo lipidico nel fegato. Questi effetti hanno portato a un generale aumento della capacità disaccoppiante, e a un cambio delle modalità di utilizzo dei lipidi, con deposizione nel fegato e nel BAT a scopo di supporto energetico, piuttosto che di accumulo nel WAT. A livello centrale ipotalamico entrambi i trattamenti hanno portato a cambiamenti significativi dei livelli di OT (non sempre corrispondenti ai cambiamenti a livello sierico), e il trattamento con T3 ha indotto un’inibizione della cascata dell'AMPK, a supporto del fatto che la componente centrale abbia un ruolo negli effetti metabolici osservati. Questi dati e le successive linee di studio possono contribuire all’attuale dibattito clinico riguardante le modalità di terapia ormonale sostitutiva (T4, T3, o combinazione) in diverse tipologie di pazienti affetti da ipotiroidismo.
6-lug-2021
It has recently been discovered that thyroid hormones (TH) - 3,3’,5,5’ tetraiodothyroxyne or T4) and triiodothyronine (3,5,3-L-triiodothyronine, or T3) - action on body metabolism is not only mediated by direct tissue effects, but also by their action on the central nervous system (CNS), leading to hypothalamic-driven outputs to the peripheral targets, and those effects are integrated in a complex machinery which overall functioning remains to be clarified. As the majority of the central effects have been studied in models of direct hypothalamic TH treatment, one of the most challenging issues is the estimation of the relative contribution of the central vs peripheral component in the more physiologic conditions of peripherally TH release (or administration). In this study we used two different models of peripherally induced hyperthyroidism (i.e. T4 and T3 oral administration) to assess and compare the serum and hypothalamic TH homeostasis and relate them to the observed metabolic effects. TH treatment affected feeding behaviour, overall growth, core body temperature, body composition, brown adipose tissue (BAT) morphology and metabolic activity, white adipose tissue (WAT) browning, and liver lipid metabolism, resulting in an increased overall uncoupling capacity and a shift of the lipid metabolism from WAT accumulation to BAT fueling and liver deposition. In the hypothalamus, both treatment protocols induced significant changes in TH concentrations (not always reflecting the correspondent serum ones), and T3 treatment induced a downregulation of the hypothalamic AMP-activated protein kinase (AMPK) pathway, this supporting the existence of a central contribution to the observed metabolic effects. These results may be relevant to the ongoing discussion in the clinical setting on thyroid hormone replacement therapy with T4, T3 or both combined in.
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Descrizione: UNCOVERING THE MECHANISMS BY WHICH ORAL THYROID HORMONES INFLUENCE ENERGY BALANCE
Tipologia: Tesi di dottorato
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Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: https://hdl.handle.net/11571/1447834
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