Computational Modeling of Cardiac Electrophysiology Applied to a Swine Model of Long QT Syndrome

Background: Over the course of three decades, computational models have revolutionized our understanding of cardiac cellular electrophysiology, yet porcine models remain largely unexplored in cardiovascular research. Under the direction of Professor Silvia G. Priori, our research group developed a unique porcine model for Timothy syndrome (TS), addressing the absence of large mammalian models for long QT syndrome. Aims: This PhD project focused on: 1) developing and validating a novel mathematical model of swine ventricular action potential; 2) demonstrating its applicability for simulating Timothy syndrome; 3) illustrating its efficacy in testing innovative therapeutic approaches. Methods and results: starting from the ORd model, we reparameterized our porcine model and validated it against a widee range of experimental data. Our TS model, which includes the CACNA1C p.G406R mutation, showed strong agreement with experimental data. In addition, we have successfully applied the model to test various innovative therapies aimed at shortening action potential duration in TS. Conclusions: Our validated mathematical model significantly improves the understanding of porcine electrophysiology and provides a robust platform for testing therapeutic interventions in cardiac disease. This is a remarkable advance in bridging the gap in porcine models for translational research.

Background: Nel corso di tre decenni, i modelli computazionali hanno rivoluzionato la nostra comprensione dell'elettrofisiologia cellulare cardiaca, tuttavia i modelli suini sono rimasti in gran parte inesplorati nella ricerca cardiovascolare. Sotto la guida della Professoressa Silvia G. Priori, il nostro gruppo di ricerca ha sviluppato un modello suino unico per la sindrome di Timothy (TS), colmando l'assenza di modelli mammiferi di grandi dimensioni per la sindrome del QT lungo. Obiettivi: Questo progetto di dottorato si è concentrato su: 1) sviluppare e convalidare un nuovo modello matematico del potenziale d'azione ventricolare suino; 2) dimostrarne l'applicabilità nella simulazione della sindrome di Timothy; 3) illustrarne l'efficacia nel testare approcci terapeutici innovativi. Metodi e risultati: Partendo dal modello ORd, abbiamo riparametrizzato il nostro modello suino e lo abbiamo validato su una vasta gamma di dati sperimentali. Il nostro modello TS, che include la mutazione CACNA1C p.G406R, ha mostrato una forte concordanza con i dati sperimentali. Inoltre, abbiamo applicato con successo il modello per testare varie terapie innovative volte a accorciare la durata del potenziale d'azione nella TS. Conclusioni: Il nostro modello matematico convalidato ha migliorato significativamente la comprensione dell'elettrofisiologia suina e ha fornito una piattaforma robusta per testare interventi terapeutici nelle malattie cardiache, rappresentando un notevole progresso nel colmare la lacuna inerente l'utilizzo di modelli suini per la ricerca translationale.