GLUT1 DEFICIENCY SYNDROME 30 YEARS LATER: NOVEL PERSPECTIVES INTO GLUT1DS PHENOTYPIC SPECTRUM

Abstract Candidate: Costanza Varesio Title: GLUT1 DEFICIENCY SYNDROME 30 YEARS LATER: NOVEL PERSPECTIVES INTO GLUT1DS PHENOTYPIC SPECTRUM Tutor: Prof.ssa De Giorgis Valentina Track: neuroscience 36° cicle GLUT1 Deficiency Syndrome (GLUT1DS) is a rare and relatively recently discovered disease. Although in recent years a growing body of literature has been devoted to deepen knowledge on this pathology, it appears evident that many aspects, including phenotypic, genetic and therapeutic aspects still need to be detected and described in order to shed further lights on the disease natural history and long term outcome. The main goal of this thesis carried out during the PhD program, is to deepen the knowledge of the phenotypic spectrum of GLUT1DS. Chapter 1 provides a comprehensive narrative review of the state of the art of knowledge on the syndrome and a summary of the open questions that still need to be elucidated. Chapter 2 encompasses the methodological aspects underpinning the implementation of the Italian GLUT1DS registry and the IRCCS Mondino Foundation’s (one of the Italian Reference Centre for the disease) GLUT1DS patients cohort. Chapter 3 aims to deepen our knowledge of neuropsychological aspects and, in particular, communicative, linguistic and oromotor aspects, as well as emotional and behavioral aspects. This chapter concludes with the proposal of a protocol for the assessment and follow-up of neuropsychological aspects at different ages of life. Chapter 4 provides novel insights into the motor phenotype with particular interest on motor coordination disorder and on gait disturbances, proposing an innovative protocol for a kinematic gait analysis evaluation using inertial sensors. Chapter 5 represents the conclusion of this thesis work and brings together the unmet needs of GLUT1DS patients and their caregivers in daily clinical practice and scientific research.

Candidate: Costanza Varesio Title: GLUT1 DEFICIENCY SYNDROME 30 YEARS LATER: NOVEL PERSPECTIVES INTO GLUT1DS PHENOTYPIC SPECTRUM Tutor: Prof.ssa De Giorgis Valentina Track: neuroscience 36° cicle La sindrome da deficit di GLUT1 (GLUT1DS) è una malattia rara e scoperta relativamente di recente. Sebbene negli ultimi anni la ricerca scientifica si sia dedicata ad approfondire le conoscenze su questa patologia, appare evidente che molti aspetti, tra cui quelli fenotipici, genetici e terapeutici, devono ancora essere completamente delucidati e descritti al fine di meglio chiarire la storia naturale della malattia e l’ outcome a lungo termine. L'obiettivo principale di questa tesi, svolta durante il programma di dottorato, è quello di approfondire la conoscenza dello spettro fenotipico della GLUT1DS. Il capitolo 1 fornisce una narrative review dello stato dell'arte delle conoscenze sulla sindrome e una sintesi delle questioni aperte che devono ancora essere chiarite. Il capitolo 2 illustra gli aspetti metodologici alla base dell'implementazione del registro italiano GLUT1DS e della coorte di pazienti GLUT1DS della Fondazione IRCCS Mondino (uno dei centri di riferimento italiani per la malattia). Il capitolo 3 si propone di approfondire la conoscenza degli aspetti neuropsicologici e, in particolare, degli aspetti comunicativi, linguistici e oromotori, nonché degli aspetti emotivi e comportamentali. Il capitolo si conclude con la proposta di un protocollo per la valutazione e il follow-up degli aspetti neuropsicologici nelle diverse età della vita. Il capitolo 4 fornisce nuovi dati sul fenotipo motorio, con particolare interesse per i disturbi della coordinazione motoria e dell'andatura, proponendo un protocollo innovativo per la valutazione dell'analisi cinematica del cammino mediante sensori inerziali. Il Capitolo 5 rappresenta la conclusione di questo lavoro di tesi e raccoglie gli unmet needs dei pazienti con GLUT1DS e dei loro caregiver nella pratica clinica quotidiana e nella ricerca scientifica.