Predicting the biology of small molecules via an integrated structural and chemoinformatic approach.

In this thesis we investigate the use of machine- and deep learning methods in different areas of early stage drug discovery, including target prediction, identification of mode of action of a drug and de novo design. Particularly, we combined such algorithms with structure-based modelling, to integrate complementary chemical and physics knowledge in our models. Firstly, we focused our attention on human health, by evaluating the effects of exposure to certain chemicals that are commonly found in the industrial environment. In this way it is possible not only to assess the risk associated with certain processes, but also to find new and alternative uses for reaction by-products. Secondly, we investigated the potential of allosteric binders for medically relevant targets, namely protein kinases. These proteins regulate many biological processes and when their activity is compromised, several diseases might arise. Thus, we worked on the generation and identification of potential inhibitors of such proteins, with a special focus on allosteric effectors to ensure selectivity.

In questa tesi studiamo l'uso di metodi di machine- e deep learning in diverse aree della fase iniziale della scoperta di farmaci, tra cui la previsione dei target, l'identificazione della modalità d'azione di un farmaco e la progettazione de novo. In particolare, abbiamo combinato tali algoritmi con la modellazione basata sulla struttura, per integrare conoscenze complementari di chimica e fisica nei nostri modelli. Inizialmente, abbiamo concentrato la nostra attenzione sulla salute umana, valutando gli effetti dell'esposizione a determinate sostanze chimiche comunemente presenti nell'ambiente industriale. In questo modo è possibile non solo valutare il rischio associato a determinati processi, ma anche trovare utilizzi nuovi ed alternativi per i sottoprodotti di reazioni. In secondo luogo, abbiamo studiato il potenziale di leganti allosterici per proteine rilevanti dal punto di vista medico, ovvero le chinasi. Queste proteine regolano molti processi biologici e, quando la loro attività è compromessa, possono insorgere diverse malattie. Abbiamo quindi lavorato alla generazione e all'identificazione di potenziali inibitori di tali proteine, con particolare attenzione ad effettori allosterici per garantirne la selettività.