Soluble and toxic oligomers of amyloid beta-protein (Abeta) have been identified as the true neurotoxic species involved in Alzheimer’s disease and considering them as targets to inhibit Aβ aggregation might have a therapeutic value. We previously set up a capillary electrophoresis method that enables the separation and quantification of transient oligomers of Abeta1-42 along the pathway leading to fibrils and we now demonstrate how this method can be successfully applied to examine the in vitro inhibitory effects of small molecules on Aβ oligomerization. To this end, we investigated mitoxantrone and pixantrone, two well known anticancer drugs, as well as suramin and a suramin-like compound. By using capillary electrophoresis, it is here shown how mitoxantrone and pixantrone either reduce or block Abeta1-42 oligomerization, while Thioflavin T spectrofluorimetric assay and transmission electron microscopy demonstrate how these two compounds also display antifibrillogenic activity. Interestingly, in vitro cell viability experiments indicated that pixantrone significantly reduces Aβ1-42 neurotoxicity. Si identificano oligomeri solubili e tossici della proteina amiloide Abeta quali specie tossiche coinvolte nella Malattia di Alzheimer. Il loro conseguente ruolo quali target per inibire l’aggregazione di Abeta può avere un valore nella ricerca di nuove molecole a potenziale attività terapeutica. E’ stato precedentemente messo a punto un metodo in elettroforesi capillare per la separazione e la quantificazione di oligomeri transienti di Abeta42, presenti in equilibrio dinamico durante il processo di fibrillogenesi. Qui si dimostra come questo metodo può essere applicato con successo per esaminare, in vitro, l’effetto inibitorio di piccole molecole sulla oligomerizzazione di Abeta. Sono investigati mitoxantrone e pixantrone, due noti farmaci anticancro, come anche suramina e composti suramino-simili. Mitoxantrone e pixantrone riducono o bloccano l’oligomerizzazione di Abeta e sono dotati di attività anti amiloide. Il pixantrone riduce significativamente la neurotossicità di Abeta42.

CE can identify small molecules that selectively target soluble oligomers of Abeta 1-42 peptide and display antifibrillogenic activity

COLOMBO, RAFFAELLA;RACCHI, MARCO;LANNI, CRISTINA;CACCIALANZA, GABRIELE;DE LORENZI, ERSILIA
2009-01-01

Abstract

Soluble and toxic oligomers of amyloid beta-protein (Abeta) have been identified as the true neurotoxic species involved in Alzheimer’s disease and considering them as targets to inhibit Aβ aggregation might have a therapeutic value. We previously set up a capillary electrophoresis method that enables the separation and quantification of transient oligomers of Abeta1-42 along the pathway leading to fibrils and we now demonstrate how this method can be successfully applied to examine the in vitro inhibitory effects of small molecules on Aβ oligomerization. To this end, we investigated mitoxantrone and pixantrone, two well known anticancer drugs, as well as suramin and a suramin-like compound. By using capillary electrophoresis, it is here shown how mitoxantrone and pixantrone either reduce or block Abeta1-42 oligomerization, while Thioflavin T spectrofluorimetric assay and transmission electron microscopy demonstrate how these two compounds also display antifibrillogenic activity. Interestingly, in vitro cell viability experiments indicated that pixantrone significantly reduces Aβ1-42 neurotoxicity. Si identificano oligomeri solubili e tossici della proteina amiloide Abeta quali specie tossiche coinvolte nella Malattia di Alzheimer. Il loro conseguente ruolo quali target per inibire l’aggregazione di Abeta può avere un valore nella ricerca di nuove molecole a potenziale attività terapeutica. E’ stato precedentemente messo a punto un metodo in elettroforesi capillare per la separazione e la quantificazione di oligomeri transienti di Abeta42, presenti in equilibrio dinamico durante il processo di fibrillogenesi. Qui si dimostra come questo metodo può essere applicato con successo per esaminare, in vitro, l’effetto inibitorio di piccole molecole sulla oligomerizzazione di Abeta. Sono investigati mitoxantrone e pixantrone, due noti farmaci anticancro, come anche suramina e composti suramino-simili. Mitoxantrone e pixantrone riducono o bloccano l’oligomerizzazione di Abeta e sono dotati di attività anti amiloide. Il pixantrone riduce significativamente la neurotossicità di Abeta42.
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