4H-Dewar Pyridines: Dearomative Approach Towards Programmable Piperidine Isosteres

Piperidine is the most frequently encountered aliphatic heterocycle in medicinal chemistry. Despite its prevalence, there is a constant demand for improvement of ADME (absorption, distribution, metabolism, excretion) properties of piperidine-containing drugs and drug candidates. 2-azabicyclo[2.2.0]hexanes present an exciting class of more rigid and structurally programmable piperidine isosteres. EVA (exit vector analysis) of the most frequently employed piperidine isosteres and 2-azabicyclo[2.2.0]hexanes is presented, and a side-by-side comparison is made. This dissertation describes our endeavors towards the expansion of accessible 2-azabicyclo[2.2.0]hex-5-ene chemical space, our exploration of 2-azabicyclo[2.2.0]hex-5-ene scaffold reactivity in olefin functionalization reactions and installation of synthetically useful handles. The malleability and practicality of 2-azabicyclo[2.2.0]hexane core is demonstrated by preparation of several isosteres of piperidine-containing drugs and lead compounds. A general blueprint for functionalized 2-azabicyclo[2.2.0]hexanes is devised. Special attention is devoted to “pseudoaxial” C5-substituted-2-azabicyclo[2.2.0]hexanes, which could serve as isosteres of piperidines in their thermodynamically unfavorable axial conformations without the need to introduce additional carbon atoms.

La piperidina è l’eterociclo alifatico più frequente nella chimica farmaceutica (medicinal chemistry). Nonostante la sua prevalenza, c’è una costante domanda for il miglioramento delle proprietà ADME (assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione) di farmaci e candidati farmaci contenenti strutture piperidiniche. Gli 2-azabiciclo[2.2.0]esani rappresentano un’interessante classe di isosteri della piperidina più rigidi e programmabili strutturalmente. L’EVA (exit vector analysis, analisi di vettore di uscita) degli isosteri della piperidina più frequentemente utilizzati e di 2-azabiciclo[2.2.0]esani viene mostrata, ed è stata eseguita una comparazione tra loro. Questa tesi descrive i nostri sforzi verso l’espansione di spazio chimico accessibile dei 2-azabiciclo[2.2.0]es-2-eni, la nostra esplorazione della reattività della struttura di tipo 2-azabiciclo[2.2.0]es-2-ene nelle reazioni di funzionalizzazione delle olefine e l’installazione di appigli sinteticamente utili. La malleabilità e praticabilità del nucleo di tipo 2-azabiciclo[2.2.0]es-2-ene è dimostrata dalla preparazione di diversi isosteri di farmaci e composti guida, contenenti strutture piperidiniche. Un progetto generale per la funzionalizzazione di 2-azabiciclo[2.2.0]es-2-eni è stato elaborato. Un’attenzione particolare è stata riservata ai 2-azabiciclo[2.2.0]es-2-eni con sostituenti sul C5 “psuedoassiali”, che possono servire come isosteri di piperidine nella loro conformazione assiale termodinamicamente sfavorevole, senza la necessità di introdurre atomi di carbonio addizionali.