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Patients with autoimmune polyendocrinopathy syndrome type 1 (APS-1) caused by autosomal recessive AIRE deficiency produce autoantibodies that neutralize type I interferons (IFNs)1,2, conferring a predisposition to life-threatening COVID-19 pneumonia3. Here we report that patients with autosomal recessive NIK or RELB deficiency, or a specific type of autosomal-dominant NF-κB2 deficiency, also have neutralizing autoantibodies against type I IFNs and are at higher risk of getting life-threatening COVID-19 pneumonia. In patients with autosomal-dominant NF-κB2 deficiency, these autoantibodies are found only in individuals who are heterozygous for variants associated with both transcription (p52 activity) loss of function (LOF) due to impaired p100 processing to generate p52, and regulatory (IκBδ activity) gain of function (GOF) due to the accumulation of unprocessed p100, therefore increasing the inhibitory activity of IκBδ (hereafter, p52LOF/IκBδGOF). By contrast, neutralizing autoantibodies against type I IFNs are not found in individuals who are heterozygous for NFKB2 variants causing haploinsufficiency of p100 and p52 (hereafter, p52LOF/IκBδLOF) or gain-of-function of p52 (hereafter, p52GOF/IκBδLOF). In contrast to patients with APS-1, patients with disorders of NIK, RELB or NF-κB2 have very few tissue-specific autoantibodies. However, their thymuses have an abnormal structure, with few AIRE-expressing medullary thymic epithelial cells. Human inborn errors of the alternative NF-κB pathway impair the development of AIRE-expressing medullary thymic epithelial cells, thereby underlying the production of autoantibodies against type I IFNs and predisposition to viral diseases.
Autoantibodies against type I IFNs in humans with alternative NF-κB pathway deficiency
Le Voyer T.;Parent A. V.;Liu X.;Cederholm A.;Gervais A.;Rosain J.;Nguyen T.;Perez Lorenzo M.;Rackaityte E.;Rinchai D.;Zhang P.;Bizien L.;Hancioglu G.;Ghillani-Dalbin P.;Charuel J. -L.;Philippot Q.;Gueye M. S.;Maglorius Renkilaraj M. R. L.;Ogishi M.;Soudee C.;Migaud M.;Rozenberg F.;Momenilandi M.;Riller Q.;Imberti L.;Delmonte O. M.;Muller G.;Keller B.;Orrego J.;Franco Gallego W. A.;Rubin T.;Emiroglu M.;Parvaneh N.;Eriksson D.;Aranda-Guillen M.;Berrios D. I.;Vong L.;Katelaris C. H.;Mustillo P.;Raedler J.;Bohlen J.;Bengi Celik J.;Astudillo C.;Winter S.;Boisson-Dupuis S.;Oksenhendler E.;Okada S.;Caluseriu O.;Ursini M. V.;Ballot E.;Lafarge G.;Freiberger T.;Arango-Franco C. A.;Levy R.;Aiuti A.;Al-Muhsen S.;Al-Mulla F.;Andreakos E.;Arias A. A.;Feldman H. B.;Bastard P.;Bondarenko A.;Borghesi A.;Bousfiha A. A.;Brodin P.;Bryceson Y.;Casari G.;Christodoulou J.;Colobran R.;Condino-Neto A.;Fellay J.;Flores C.;Franco J. L.;Haerynck F.;Halwani R.;Hammarstrom L.;Heath J. R.;Hsieh E. W. Y.;Itan Y.;Kaja E.;Kisand K.;Ku C. -L.;Ling Y.;Lau Y. -L.;Mansouri D.;Meyts I.;Milner J. D.;Mogensen T. H.;Novelli A.;Novelli G.;Okamoto K.;Ozcelik T.;de Diego R. P.;Perez-Tur J.;Perlin D. S.;Prando C.;Pujol A.;Quintana-Murci L.;Renia L.;Resnick I.;Rodriguez-Gallego C.;Sancho-Shimizu V.;Sediva A.;Seppanen M. R. J.;Shahrooei M.;Shcherbina A.;Palacin P. S.;Pesole G.;Spaan A. N.;Su H. C.;Tancevski I.;Tayoun A. A.;Amara A.;Gorochov G.;Temel S. G.;Thorball C.;Tiberghien P.;Trouillet-Assant S.;Turvey S.;Uddin K. M. F.;Uddin M. J.;van de Beek D.;Vidigal M.;Vinh D. C.;von Bernuth H.;Wauters J.;Zatz M.;Zhang S. -Y.;Ng L. F. P.;McLean C.;Guffroy A.;DeRisi J. L.;Yu D.;Miller C.;Feng Y.;Guichard A.;Beziat V.;Bustamante J.;Pan-Hammarstrom Q.;Zhang Y.;Rosen L. B.;Holland S. M.;Bosticardo M.;Kenney H.;Castagnoli R.;Slade C. A.;Boztug K.;Mahlaoui N.;Latour S.;Abraham R. S.;Lougaris V.;Hauck F.;Sediva A.;Atschekzei F.;Sogkas G.;Poli M. C.;Slatter M. A.;Palterer B.;Keller M. D.;Pinzon-Charry A.;Sullivan A.;Droney L.;Suan D.;Wong M.;Kane A.;Hu H.;Ma C.;Grombirikova H.;Ciznar P.;Dalal I.;Aladjidi N.;Hie M.;Lazaro E.;Franco J.;Keles S.;Malphettes M.;Pasquet M.;Maccari M. E.;Meinhardt A.;Ikinciogullari A.;Shahrooei M.;Celmeli F.;Frosk P.;Goodnow C. C.;Gray P. E.;Belot A.;Kuehn H. S.;Rosenzweig S. D.;Miyara M.;Licciardi F.;Servettaz A.;Barlogis V.;Le Guenno G.;Herrmann V. -M.;Kuijpers T.;Ducoux G.;Sarrot-Reynauld F.;Schuetz C.;Cunningham-Rundles C.;Rieux-Laucat F.;Tangye S. G.;Sobacchi C.;Doffinger R.;Warnatz K.;Grimbacher B.;Fieschi C.;Berteloot L.;Bryant V. L.;Trouillet Assant S.;Su H.;Neven B.;Abel L.;Zhang Q.;Boisson B.;Cobat A.;Jouanguy E.;Kampe O.;Bastard P.;Roifman C. M.;Landegren N.;Notarangelo L. D.;Anderson M. S.;Casanova J. -L.;Puel A.
2023-01-01
Abstract
Patients with autoimmune polyendocrinopathy syndrome type 1 (APS-1) caused by autosomal recessive AIRE deficiency produce autoantibodies that neutralize type I interferons (IFNs)1,2, conferring a predisposition to life-threatening COVID-19 pneumonia3. Here we report that patients with autosomal recessive NIK or RELB deficiency, or a specific type of autosomal-dominant NF-κB2 deficiency, also have neutralizing autoantibodies against type I IFNs and are at higher risk of getting life-threatening COVID-19 pneumonia. In patients with autosomal-dominant NF-κB2 deficiency, these autoantibodies are found only in individuals who are heterozygous for variants associated with both transcription (p52 activity) loss of function (LOF) due to impaired p100 processing to generate p52, and regulatory (IκBδ activity) gain of function (GOF) due to the accumulation of unprocessed p100, therefore increasing the inhibitory activity of IκBδ (hereafter, p52LOF/IκBδGOF). By contrast, neutralizing autoantibodies against type I IFNs are not found in individuals who are heterozygous for NFKB2 variants causing haploinsufficiency of p100 and p52 (hereafter, p52LOF/IκBδLOF) or gain-of-function of p52 (hereafter, p52GOF/IκBδLOF). In contrast to patients with APS-1, patients with disorders of NIK, RELB or NF-κB2 have very few tissue-specific autoantibodies. However, their thymuses have an abnormal structure, with few AIRE-expressing medullary thymic epithelial cells. Human inborn errors of the alternative NF-κB pathway impair the development of AIRE-expressing medullary thymic epithelial cells, thereby underlying the production of autoantibodies against type I IFNs and predisposition to viral diseases.
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simulazione ASN
Il report seguente simula gli indicatori relativi alla propria produzione scientifica in relazione alle soglie ASN 2023-2025 del proprio SC/SSD. Si ricorda che il superamento dei valori soglia (almeno 2 su 3) è requisito necessario ma non sufficiente al conseguimento dell'abilitazione. La simulazione si basa sui dati IRIS e sugli indicatori bibliometrici alla data indicata e non tiene conto di eventuali periodi di congedo obbligatorio, che in sede di domanda ASN danno diritto a incrementi percentuali dei valori. La simulazione può differire dall'esito di un’eventuale domanda ASN sia per errori di catalogazione e/o dati mancanti in IRIS, sia per la variabilità dei dati bibliometrici nel tempo. Si consideri che Anvur calcola i valori degli indicatori all'ultima data utile per la presentazione delle domande.
La presente simulazione è stata realizzata sulla base delle specifiche raccolte sul tavolo ER del Focus Group IRIS coordinato dall’Università di Modena e Reggio Emilia e delle regole riportate nel DM 589/2018 e allegata Tabella A. Cineca, l’Università di Modena e Reggio Emilia e il Focus Group IRIS non si assumono alcuna responsabilità in merito all’uso che il diretto interessato o terzi faranno della simulazione. Si specifica inoltre che la simulazione contiene calcoli effettuati con dati e algoritmi di pubblico dominio e deve quindi essere considerata come un mero ausilio al calcolo svolgibile manualmente o con strumenti equivalenti.
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