Das RET-Proto-Onkogen ist das zentrale für die Entstehung eines M. Hirschsprung verantwortliche Gen, wobei RET-Mutationen auch bei anderen pathologischen Läsionen vorkommen. Bei Hirschsprung-Patienten konnten eine Reihe verschiedener RET-Mutationen festgestellt werden. Besondere Aufmerksamkeit sollte denjenigen Patienten gewidmet werden, die Mutationen der Exone für die entscheidenden Zysteinreste aufweisen, welche für MEN2A prädisponieren. Bei diesen Patienten kann der M. Hirschsprung selten mit der Entwicklung neuroendokriner Tumoren, wie mit einem medullären Schilddrüsenkarzinom oder einer MEN2A assoziiert sein. Daher ist eine prophylaktische Thyreoidektomie dann ratsam, wenn eine tumorassoziierte RET-Mutation gefunden wurde. In MEN2A/Hirschsprung-Familien können die RET-Mutationsanalyse, Tumor-Screening und ggf. eine prohylaktische Thyreoidektomie wie bei MEN2A empfohlen werden. Der multigenetische Ursprung des M. Hirschsprung in Abwesenheit einer spezifischen Standard-Hirschsprung-Mutation macht eine genetische Routinediagnostik unmöglich.