Dynamic energy budget based models of tumor-in-host growth inhibition and cachexia onset in preclinical settings.

The anticancer drug development process is characterized by the highest attrition rates in the clinical setting, primarily due to adverse efficacy and safety results. Preclinical animal models slightly representative of the human condition and an inadequate predictive paradigm of preclinical to clinical translation may be likely causes of this. Pharmacometric models, able to extract, synthesize and integrate preclinical information, could support the transfer of the preclinical results to the clinical setting. Within the paradigm of the Model-Informed Drug Discovery and Development, my thesis deals with the development, implementation and analysis of new mathematical modeling approaches to exploit data routinely generated in the preclinical phases of anticancer drug development process. In all the described research activities it can be recognized the importance of PK/PD modeling in better characterizing, understanding and predicting PK/PD behaviour of oncology agents. The focus of this work is a mathematical modeling of interactions between tumor and host organism during anticancer drug treatments in preclinical experiments. To this aim, a tumor-in-host modeling approach is proposed on the basis of a set of tumor-host interaction rules taken from the Dynamic Energy Budget (DEB) theory. This framework, suitably adapted to several experimental contexts, is able to integrate the different aspects characterizing the in vivo tumor growth studies: the drug cytotoxic or cytostatic activity on the tumor, the eventually onset of cachexia due to the treatment, the effect of the tumor on the host and, viceversa, the influence of the host condition on tumor dynamics. In particular, a tumor-in-host DEB-based model describing the cachexia onset and tumor growth inhibition (TGI) after the administration of cell-killing agents has been developed, mathematically analysed and, subsequently, applied on a etoposide experiment in Wistar rats. The cytostatic anticancer effect of angiogenesis inhibitors in xenograft mice has been, also, modeled within the tumor-in-host DEB-based framework. This DEB-TGI anti-angiogenic model has proved to be extremely useful to describe and understand the complexities of an hypoxia-triggered resistance to bevacizumab. Finally, starting from the previous developed TGI models, a tumor-in-host approach to analyse combination experiments and assess possible drug-drug interaction between anti-angiogenic and chemotherapeutic agents is proposed.

Il processo di sviluppo di un nuovo farmaco oncologico e' caratterizzato da un elevatissimo numero di fallimenti, principalmente dovuti alla scarsa efficacia o eccessiva tossicita' riscontrata durante le fasi di sperimentazione clinica. Tra le possibili cause di questo fenomeno vi sono l'utilizzo di modelli animali poco rappresentativi della condizione umana e la mancanza di un paradigma di traslazione dal contesto preclinico a quello clinico sufficientemente predittivo. L'utilizzo di modelli farmacometrici, capaci di estrapolare, sintetizzare e integrare le informazioni raccolte durante la sperimentazione preclinica, puo' essere un promettente tentativo di rispondere a queste problematiche. Inserendosi nell'ambito dell'uso della modellistica matematica a supporto del processo di sviluppo di nuovi farmaci antitumorali, questa tesi si concentra sulla costruzione, implementazione ed analisi di nuovi approcci matematici per l'analisi di dati sperimentali tradizionalmente ottenuti durante le fasi di sperimentazione preclinica. Focus specifico di questo lavoro e' la modellizzazione delle interazioni tra tumore e organismo ospitante durante la somministrazione di trattamenti antitumorali resa possibile dall'utilizzo di un set di leggi di bilancio energetico fornite dalla Dynamic Energy Budget theory. L'approccio proposto, opporunatamente declinato in diversi contesti sperimetali, e' capace di tenere simultaneamente in considerazione i differenti aspetti che caratterizzano gli studi di crescita tumorale in vivo: l'effetto citotossico o citostatico della terapia antitumorale sulle cellule tumorali, l'eventuale insorgere di fenomeni di cachexia come conseguenza del trattamento o del tumore stesso infine, l'influenza che la condizione dell'organismo ha sulla crescita tumorale. Piu' nel dettaglio, e' stato sviluppato ed analizzato dal punto di vista matematico un modello di interazione tumore-organismo capace di descrivere sia l'effetto inibitorio sulla crescita tumorale di un trattamento citotossico, sia il suo effetto tossico sull'organismo ospitante. Tale modello e' stato, in particolare, adottato per analizzare dati sperimentali circa l'effetto del farmaco etoposide su ratti Wistar. E' stato inoltre sviluppato un secondo modello, sempre basato sulle interazioni energetiche di tumore e organismo, per descrivere l'effetto citostatico di un trattamento anti-angiogenico. L'approccio meccanicistico alla base del modello proposto ha permesso di tenere in considerazioni l'insorgere di fenomeni di resistenza mediata dalla condizione di ipossia tumorale in seguito a trattamenti prolungati di bevacizumab. Infine, utilizzando i modelli di inibizione di crescita tumorale precedentemente sviluppati, e' stato proposto un nuovo approccio per analizzare esperimenti di combinazione e riconoscere eventuali interazioni tra farmaci anti-angiogenici e chemioterapici.